Lúc Hội An đang là một đô thị- thương cảng hưng thịnh cũng là thời kỳ tư bản Phương Tây trên lộ trình bành trướng sang Viễn Đông. Nhiều thế lực tư bản bắt đầu dòm ngó, thèm muốn có được chân đứng tại Đà Nẵng và Cù Lao Chàm. Năm 1613 và 1695, Công ty Đông Ấn của Anh đã cử người đến Hội An điều tra về các điều kiện thương mại, xin các chúa Nguyễn lập phố buôn và một đảo để sửa chữa tàu thuyền, nhưng các cuộc giao thương này thất bại.
Những biến cố của thời cuộc bắt đầu xảy ra vào nửa cuối thế kỷ XVIII làm cho thương cảng Hội An chững lại trên đường phát triển và suy thoái dần. Anh em Nguyễn Huệ dấy binh khởi nghĩa chống lại vương triều nhà Nguyễn, lập nên triều Tây Sơn. Cuộc chiến giữa vương triều Nguyễn (do Nguyễn Ánh đứng đầu) với nhà Tây Sơn tiếp diễn triền miên, mà vùng Quảng Nam là một trong những chiến trường trọng điểm. Bên cạnh đó, cuộc giao tranh giữa quân Tây Sơn và quân Trịnh ở Đàng Ngoài diễn ra ngày càng khốc liệt, đỉnh điểm là vào năm 1775, quân Trịnh đã tràn vào tàn phá dữ dội, làm cho thương cảng Hội An ngưng trệ mọi hoạt động; nhà cửa, phố xá đổ nát hoang tàn. Sau khi quân Trịnh rút về Đàng Ngoài, nhà Tây Sơn phải dốc sức khắc phục hậu quả của chiến tranh và dần dần phục hồi nền kinh tế thương nghiệp, làm cho nền ngoại thương hàng hải ở cảng thị Hội An có những hồi sinh nhất định. Tuy không giữ vai trò cốt yếu ở Đàng Trong như trước song Hội An vẫn được sử dụng làm nơi hội tụ để đổi trao hàng hóa, sản vật giữa thuyền buôn các nước.
Đầu thế kỷ XIX, Nguyễn Ánh tiêu diệt được nhà Tây Sơn, thâu tóm lại quyền bính, lập nên vương triều nhà Nguyễn. Nhiều lần người Anh và người Pháp đến nghiên cứu kỹ các điều kiện và xin được mở mang giao thương, muốn các vua chúa nhà Nguyễn nhượng cho Đà Nẵng và Cù lao Chàm để làm đặc khu thương mại và dịch vụ hậu cần hàng hải tầm cỡ quốc tế. Nhưng vì thời thế rối ren cùng với chính sách bế quan tỏa cảng, cửa đóng then cài của các vua triều Nguyễn nên các cuộc thương thuyết đều bất thành. Người Anh phải chuyển hướng sang Trung Quốc, gây ra cuộc chiến tranh nha phiến để chiếm Hồng Công suốt 100 năm. Người Pháp sau đó cũng nổ súng tấn công vào Đà Nẵng để mở đầu cho cuộc vũ trang xâm lược Việt Nam, tập trung cho chính sách khai thác thuộc địa, không chú ý mở mang phát triển kinh tế thương nghiệp.
Bên cạnh việc đô thị bị tàn phá nặng nề bởi chiến tranh và những rối ren của thời cuộc, giai đoạn này, Hội An còn bị một số yếu tố bất lợi của tự nhiên tác động. Hệ thống sông nước biến động dữ dội, Cửa Đại di chuyển vị trí thường xuyên, ngày càng nông và có xu hướng hẹp dần theo thời gian, làm cho các thương thuyền có trọng tải lớn khó có thể vào ra. Trong khi đó, sông Cổ Cò bị bồi lấp nhiều đoạn và chỉ còn là những chấm dải lờ mờ trong bản đồ người Pháp vẽ về Hội An vào năm 1893, làm cho sự thông thương giữa Hội An và cảng Đà Nẵng bị ách tắc.
Do vậy, Hội An gần như nằm trong thế cô lập trong khi khối lượng hàng hóa vẫn còn phong phú, dồi dào. Lúc này, tàu lớn chỉ vào được cửa Hàn- Đà Nẵng và đợi nhận hàng. Trước tình hình đó, Phòng Thương Mại Đà Nẵng (lúc này đã do người Pháp nắm giữ ) đưa ra hai phương án nhằm duy trì giao thông thương mại với Hội An: Phương án 1 là nạo vét sông Cổ Cò và một số tuyến sông khác; phương án 2 là xây dựng tuyến đường sắt Đà Nẵng- Hội An. Sau khi tính toán kỹ lưỡng, phương án 2 đã được lựa chọn thực hiện. Thế là từ năm 1904, tuyến đường sắt Decauville dài gần 30 km nối liền Đà Nẵng- Hội An đã hoàn thành, góp phần chuyển vận hàng hóa và sau đó là hành khách giữa hai đô thị. Hội An gắng gượng giữ vị trí lịch sử của mình trên trường quốc tế. Nhưng rồi, năm 1916, một cơn bão lớn đổ bộ, vùi lấp và quét hỏng nhiều đoạn đường ray, tuyến đường sắt này đã không còn hoạt động nữa, làm tắt ánh hào quang cuối cùng của thương cảng Hội An.
Khu trung tâm thương mại Hội An với thương cảng san sát tàu thuyền, phố xá sầm uất chất ngất hàng hoá đi vào quá khứ để chuyển giao vai trò lại cho Đà Nẵng- một “cảng thị cơ khí” đang vươn lên.